Radioquímica e Radiofarmácia
Autor(a): Fábio Luiz Navarro Marques
Conceitos gerais de áreas pouco conhecidas dos profissionais da química
Sob o título “A radioatividade que salva vidas”, em junho de 2011 publicamos artigo neste Informativo destacando a importância dos profissionais da química na descoberta e no desenvolvimento das pesquisas relacionadas à radioatividade, e apresentamos alguns exemplos de aplicações dos radiofármacos na medicina. Nesta oportunidade, faremos uma abordagem geral das reações radioquímicas visando apresentar aos leitores um campo de pesquisa e trabalho apaixonante, mas que tem sido pouco explorado pelos químicos brasileiros.
Podemos dizer que a radioquímica é igual à química clássica no sentido dos tipos de ligação, mecanismos de reação e estrutura das moléculas preparadas. Mas ela difere ou precisa ter uma atenção diferente nos pontos que abordaremos a seguir.
O primeiro ponto está relacionado aos tempos de reação. A química de coordenação tende a ser rápida, tanto na química clássica quanto na radioquímica, mas no segundo caso este tempo se torna importante quando o radionuclídeo possuiu meia-vida física (T1/2) curta, como é o caso do (68Ga)gálio cujo T1/2 = 67,6 minutos. Se considerarmos um tempo de reação da ordem de 30 minutos e mais um tempo equivalente para a purificação, teremos perdido metade da radiação inicialmente utilizada na preparação do complexo.
Situação mais dramática ocorre nas reações orgânicas para os radioisótopos de (13N)nitrogênio (T1/2 = 9,97 min), (11C)carbono (T1/2 = 20,3 min) e, em alguma extensão, para o (18F)flúor (T1/2 =109,7 min). Por exemplo, é comum que reações envolvendo carbono, na química clássica, ocorram em tempo variando de 30 minutos a horas ou dias. Já na radioquímica, o processo, inclusive a separação dos subprodutos, não pode demorar mais que 40 minutos, pois ao final deste tempo teríamos somente 25% da radioatividade inicial, sem considerarmos o rendimento da incorporação do radionuclídeo à molécula de interesse. Neste caminho, os processos de purificação das reações radioquímicas necessariamente ocorrem por cromatografia em Sep-Pak ou HPLC.
Outro ponto de diferenciação está relacionado às massas utilizadas nas reações. Enquanto nas reações químicas são utilizadas massas equivalentes a 1x10-3 moles para pequenas moléculas e 1x10-6 moldes para moléculas maiores, como anticorpos, nas reações radioquímicas as massas das moléculas não radioativas (“frias”), que serão utilizadas para a incorporação do radioisótopo, são equivalentes a 10-6 até 10-8 moles, enquanto os radionuclídeos são utilizados na ordem 10-10 a 10-12 moles, ou seja, excessos do número de moléculas “frias” em relação às radioativas da ordem de 100 a 100 mil vezes. Isto implica possibilidade de grande número de subprodutos nas reações de carbono e dificuldade em controlar a estrutura dos complexos organometálicos que se deseja obter. Dados de cinética de reação e constante de estabilidade, obtidos para complexos “frios”, passam a ter validade relativa na radioquímica, mas podem servir de guia para planejar o tipo de ligante a ser utilizado para determinados radiometais.
Como a massa dos produtos radioquímicos obtidos são pequenas (na ordem de 10-10 a 10-12 moles), não é possível isolar produto suficiente para análise por métodos clássicos (UV-VIS, 1HRMN, IR, EM), sendo necessário preparar um equivalente não radioativo do complexo metálico ou da molécula orgânica, analisá-los pelos métodos usuais e, por coinjeção em sistemas de cromatografia de alta eficiência (HPLC), equipados com detectores de UV-VIS ou fluorescência e um detector de radiação, demonstrar a similaridade no tempo de retenção da espécie “fria” e da radioativa, nos respectivos detectores, concluindo-se pela igualdade na estrutura das duas moléculas. Este procedimento é o usual para qualquer composto radioquímico e é aceito pela comunidade radioquímica internacional.
Outro ponto importante refere-se a um termo denominado “atividade específica”, que define como a radioatividade do radionuclídeo se relaciona com a massa do elemento ou composto. Ou seja, quando é realizada a marcação de uma molécula “fria” com um radioisótopo, as moléculas (fria e radioativa) podem ficar parecidas do ponto de vista estrutural e serem confundidas pelos receptores existentes nas células do sistema biológico com aqueles existentes nas células do cérebro ou em tumores. Como, em muitos casos, o número de receptores é pequeno, para que se possa ter uma ligação preferencial das moléculas radioativas ou dos radiofármacos (nome de designação do produto para aplicação médica), a etapa de purificação em HPLC, comentada anteriormente, também serve para separar a massa da molécula “fria”, aumentando a atividade específica. Preparações radiofarmacêuticas com alta atividade específica são utilizadas para estimar a taxa de ocupação de receptores por determinadas drogas.
Módulos automáticos de síntese para produção de radiofármacos (A); biodistribuição de 18FDG em cérebros de paciente com Mal de Alzheimer, evidenciado pela menor captação do radiofármaco nas regiões sob os retângulos (B) e biodistribuição homogênea em paciente normal (C).
Da Radioquímica para a radiofarmácia - Para exemplificar o caminho da radioquímica para a radiofarmácia, vamos utilizar o caso da molécula da (18F)fluorodeoxiglicose (18FDG), um derivado de glicose que permite acompanhar, em tempo real e por imagem, o consumo de glicose por células que compõem os tecidos do corpo humano.
Por volta de 1972, o químico Alfred P. Wolf e colaboradores sintetizaram a 18FDG através da reação de radiomarcação por adição eletrofílica com 18F2, fornecendo rendimento da ordem de 6%. Ainda que a preparação tenha sido realizada em um laboratório de química convencional, ou seja, em condição não farmacêutica, o produto foi utilizado em um voluntário e este foi o estopim para que pudéssemos ter hoje sistemas completamente automatizados e que permitem o uso de “cassetes”, ou seja, um sistema integrado contendo todos os reagentes e utensílios para as reações de radiomarcação e de purificação. Também foi possível criar condições para a produção de material injetável utilizando as melhores práticas de fabricação e, acompanhado do desenvolvimento na área de sistemas de detecção de radiação, obter imagens infinitamente melhores que aquelas obtidas inicialmente, permitindo estudar doenças neurológicas e o câncer.
Este é um exemplo pitoresco, mas a literatura científica está repleta de exemplos de químicos responsáveis pela descoberta de desenvolvimento de moléculas radioquímicas, que depois se tornaram importantes radiofármacos para diagnóstico e tratamento de doenças.
Mercado de trabalho: Fica evidente o quanto de química existe atrás do desenvolvimento e aplicações de radiofármacos e quão importante é o papel do Profissional da Química dentro de uma área tão multidisciplinar como esta. Atualmente, os principais empregadores nas áreas de radioquímica e radiofarmácia são os institutos de pesquisa ligados à Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN). O País possui doze cíclotrons (equipamentos aceleradores de partículas), mas há previsão de instalação de outros em universidades que planejam criar centros de pesquisa voltados ao desenvolvimento de radiofármacos. O aumento do interesse pela área tem levado à criação de diversos cursos de pós-graduação destinados a formar especialistas.
Doutor em Ciências (oncologia) e Mestre em Química Orgânica, o autor é responsável pelo Laboratório de Radiofarmácia do Inst. de Radiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina - USP. Contatos pelo email fabio.marques@hc.fm.usp.br.
Marques será o instrutor do curso “Produção de radiofármacos”, que a Comissão Técnica de Química-Farmacêutica do CRQ-IV realizará no dia 12 de novembro, em São Paulo. Clique aqui para mais informações.
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