Conselho Regional de Química

Fosfoetanolamina - Químico que sintetizou o composto fala ao Informativo
Autor(a): Jonas Gonçalves

Aos 73 anos, o pesquisador Gilberto Orivaldo Chierice vivencia uma agitada rotina de reuniões, entrevistas e atendimentos a pedidos de auxílio (ver box) gerados pela expressiva repercussão de uma de suas criações, a fosfoetanolamina (ou “fosfoamina”) sintética, uma substância que teria potencial para se tornar um medicamento capaz de combater diferentes tipos de câncer.

O trabalho foi desenvolvido nos anos 1990 por uma equipe de pesquisadores coordenada por Chierice no Instituto de Química de São Carlos, vinculado à Universidade de São Paulo (USP), onde ele, hoje aposentado, atuava como docente e pesquisador. Em 1995, a instituição de ensino e o Hospital Amaral Carvalho, de Jaú, um dos centros de referência em tratamento de câncer no Estado, firmaram um convênio para a realização de testes clínicos da substância em dezenas de pacientes. Segundo Chierice, muitos deles tiveram uma melhora significativa, mas o hospital não levou o convênio adiante, não justificou as razões da desistência e alguns médicos que participaram do estudo passaram a orientar os pacientes a buscarem as pílulas diretamente na USP de São Carlos.

Desde então e durante um período de aproximadamente 15 anos, o conhecimento sobre a existência do composto ficou restrito a um pequeno grupo de pessoas que alega ter se beneficiado com o tratamento alternativo ou que, por conta do boca a boca, soube dos resultados positivos proporcionados pela fosfoetanolamina e passaram a buscar o composto. Há relatos, ainda, de médicos que não participaram dos estudos, mas que também orientaram seus pacientes a tentarem uma saída com as pílulas do grupo de Chierice, conforme mostrou recente reportagem feita pela TV Record.

Entretanto, em 2014 e por razões que não foram muito bem esclarecidas, a USP de São Carlos restringiu a distribuição de drogas experimentais em suas dependências. Com a medida, usuários do composto passaram a apelar para ações judiciais visando garantir o acesso ao tratamento alternativo. A corrida aos tribunais chamou a atenção de doentes que sequer haviam ouvido falar da fosfoetanolamina, levando-os a também procurar a Justiça por não acreditarem mais nos tratamentos convencionais.

Dada à publicidade que o caso alcançou, este ano foram realizadas audiências públicas no Senado e na Câmara dos Deputados, o que levou, inicialmente, o governo Federal a anunciar a destinação de recursos na ordem de R$ 10 milhões para a realização dos testes que poderão comprovar ou não a eficácia do composto e, se for o caso, reconhecê-lo como um medicamento antitumoral. Somente após a repercussão nacional e até internacional do assunto, o governo de São Paulo, a quem a USP está subordinada, resolveu também patrocinar a realização desses testes e até a pedir a liberação imediata do composto para pacientes terminais.

O que motivou a pesquisa e como foi percebido que o composto poderia ser utilizado no tratamento de casos de câncer?

A ideia inicial era fazer um estudo de eletrodo seletivo para cálcio. Pretendia-se fazer uma substância orgânica, a fim de que ela tivesse certa seletividade para íon cálcio. No processo de investigação, apareceram dois trabalhos: o primeiro é de 1937, feito pelo pesquisador E. L. Outhouse, que dizia o seguinte: a fosfoamina seria cancerígena, pois ele observou que, em volta do tumor no cérebro de um boi, havia uma quantidade enorme dessa substância. Isso o levou a concluir que a fosfoamina poderia ser um produto da degradação do próprio tumor ou era uma substância gerada pelo tumor.

O segundo trabalho foi feito na década de 1960 por um pesquisador japonês, cuja conclusão foi a mesma, pois ele havia pesquisado, para a determinação cromatográfica dos fosfolipídeos, restos de laboratório [ratos utilizados para estudos de câncer]. Neles, encontrou uma altíssima concentração de fosfatidioetanolamina em volta de tumores. No final, ele apresentou várias conclusões, entre elas a de que a fosfatidioetanolamina provocava câncer e que os tumores liberavam ou produziam essa substância dentro das células cancerosas.

Dessa forma, a literatura dizia que a substância era cancerígena. Como eu não conhecia biologia celular nem bioquímica de alta profundidade, somente a bioquímica básica, fiquei intrigado por muito tempo. Afinal, todas as células possuem essa substância em suas membranas, além de outras derivadas como, por exemplo, a esfingomielina [localizada na bainha de mielina que envolve os axônios de células nervosas]. Comecei então a estudar biologia celular e bioquímica, pois achava que havia um equívoco na literatura. Concluí que, na verdade, o organismo estaria se defendendo e concentrando essa substância em volta do tumor, pois ela era originária do retículo endoplasmático de células de músculos longos e do fígado.

Com essa suposição, o trabalho tomou outro rumo e comecei a me aprofundar nesses estudos. Posteriormente, concluí que estava certo: era uma defesa do próprio organismo. Assim, se essa substância pudesse ser sintetizada, ela poderia ser uma combatente de células neoplásicas. Tomando como referência a literatura existente [Outhouse e Cherbouliez], foi desenvolvido um método para sintetizar a substância e observar sua ação em células tumorais.

Como naquela época [1995] havia um convênio com o Hospital Amaral Carvalho, de Jaú, que envolvia um estudo para o desenvolvimento de próteses, resolvemos juntamente com os médicos incluir outro estudo, que verificaria a possibilidade de se usar a fosfoetanolamina em medicamentos. Foi firmado então um novo convênio, válido por cinco anos. Na ocasião, não existia a Anvisa [Agência Nacional de Vigilância Sanitária, criada somente em 1999], mas era necessário atender a protocolos do Ministério da Saúde. Constituiu-se uma comissão de ética, que estudou a substância. Um protocolo foi estabelecido e enviado para o Ministério da Saúde, que o aprovou. Foram iniciados os testes hoje chamados de “pré-clínicos”: Dose Letal (DL) 50, toxicidade e, por fim, eficácia. Os pacientes assinavam um documento, atestando que estavam cientes de que a substância era experimental. O estudo para a aplicação em seres humanos foi realizado em cinco áreas: urologia, gastrenterologia, cabeça e pescoço, mama e ginecologia.

Antes disso, foi feito um estudo com animais na Faculdade de Medicina da Unesp de Botucatu, coordenado pelo pesquisador Igor Vassilieff. Foram feitos testes para verificar efeitos colaterais e toxicidade. O resultado apontou que não havia toxicidade e a DL50 constatada foi o equivalente a 7 kg para uma pessoa de 70 kg [ou seja, seria necessário que alguém ingerisse uma quantidade enorme do composto para que corresse algum risco de morte].

Qual é o princípio de funcionamento da fosfoetanolamina? Ela estimula ou é um reforço para o sistema imunológico?

Sem medicamentos, o organismo humano já se encarrega da própria defesa. Tudo indica, cientificamente, que a substância fosfoamina [produzida naturalmente pelo corpo para combater o câncer] se esgota em uma velocidade maior do que a do crescimento tumoral. Portanto, o composto que desenvolvemos apenas complementa o que o organismo já faz.

O convênio durou alguns anos, mas não o prazo previsto inicialmente. As quantidades do composto que eram demandadas pelo hospital foram diminuindo com o passar do tempo. O convênio não foi oficialmente extinto, mas não teve resultados finais. Alguns médicos das áreas escolhidas abandonaram as pesquisas. No protocolo clínico, constava que foram escolhidos 11 pacientes em cada uma das cinco áreas. Assim, 55 pessoas participaram desse experimento.

Médicos do Amaral Carvalho que participaram do estudo passaram a orientar seus pacientes a irem pegar as pílulas conosco na USP de São Carlos. Atendíamos aos pedidos, mas isso atingiu um volume incomensurável e continuou mesmo depois que o convênio se encerrou. Como sabíamos que muitas pessoas tiveram resultados positivos, seria desumano interromper o tratamento pelo fato de não haver mais o interesse por parte do hospital ou dos médicos. Não conhecíamos o estadiamento [estágio] das pesquisas feitas lá. Não havia como avaliarmos, pois se trata de uma questão médica, que envolve exames e outros procedimentos.

Mas se com o fim do convênio o grupo deixou de contar, pelo menos oficialmente, com a participação de médicos, em que se baseava para definir as dosagens entregues aos doentes que procuravam diretamente a fosfoetanolamina?

As dosagens e o tempo de tratamento estabelecidos ainda no período do convênio com o Hospital Amaral Carvalho, pelos médicos da instituição, que consideraram as proporções de ácidos graxos livres no sangue de cada paciente, continuaram sendo utilizadas como referência na distribuição do composto. Os resultados positivos dos tratamentos ocorridos a partir de então foram sendo constatados pelos médicos de cada um desses pacientes.

O senhor acredita que a fosfoetanolamina pode ser usada como único tratamento contra o câncer?

Existe uma controvérsia muito grande sobre essa questão. São conhecidos cerca de 150 tipos diferentes de tumor, que se comportam de formas distintas. Mas até certo ponto, isso é dúbio, pois basicamente existem dois tipos de célula na Natureza: as que fazem o metabolismo por um processo aeróbico e as que têm um comportamento anaeróbico, característica esta encontrada nas células de todos os tipos de câncer. A ação da fosfoamina ocorre em células anaeróbicas, que não usam oxigênio e produzem pouca energia.

O subproduto da ação desses dois tipos de célula na obtenção de energia é completamente diferente. Enquanto as aeróbicas geram CO₂ e água, as anaeróbicas produzem ácido lático e etanol. Além disso, todo o mecanismo da célula aeróbica de queima de açúcar para produção de energia é na mitocôndria; na célula anaeróbica isso ocorre no citosol.

A produção de etanol, por exemplo, é feita por meio de um sistema anaeróbico, assim como quando se quer produzir ácidos especiais, como acético e lático. Esse processo anaeróbico é prejudicial em um sistema aerobicamente concebido por gerar subprodutos indesejados e não proporcionar energia suficiente. A ideia do processo que desenvolvemos é fazer com que essas células anaeróbicas fosforilem oxidativamente, induzindo as suas mitocôndrias a produzir caspases [sinais para que uma célula faça uma apoptose, ou seja, uma “morte programada”].

A eficácia foi constatada em vários tipos de tumor, mas é necessário, no futuro, estabelecer em quais deles ocorrem os melhores resultados. O fato é que a eficácia em células anaeróbicas é indiscutível, sendo já comprovada publicamente por trabalhos científicos.

Há casos de pessoas que deixaram de fazer quimioterapia, passaram a tomar a fosfoetanolamina e apresentaram melhora?

Sim, muitas vezes, tanto naquelas que faziam quanto nas que não se submetiam à quimioterapia. No entanto, não se pode esquecer que o sistema imunológico tem que estar bom, pois quando a célula é marcada, o organismo tem que agir. A fosfoetanolamina funciona como um marcador celular e o ataque ao tumor é feito pelo sistema imunológico.

A quimioterapia debilita o sistema e isso influencia na eficácia da fosfoetanolamina. Os dados experimentais comprovam que o processo de recuperação foi diferente, não tão eficaz, nos pacientes que se submeteram a quimioterapia e radioterapia. Isso incomoda a Medicina atual (*), pois a ideia é fazer com que a fosfoetanolamina seja utilizada somente após esses tratamentos e não como uma alternativa aos métodos tradicionais.

Não sabemos exatamente de onde ela vem, mas a pressão existe e é grande para que não se tenha resultados que comprovem a eficácia da fosfoetanolamina. Com isso, as dificuldades são diárias.

Por meio de uma portaria publicada em 2014, o Instituto de Química da USP de São Carlos, onde a fosfoetanolamina foi desenvolvida, restringiu a distribuição de medicamentos experimentais em suas dependências. Quais teriam sido os motivos para a instituição adotar essa postura?

Isso ocorreu por um motivo simples: até aquele momento, a fosfoetanolamina era desconhecida na grande imprensa. Uma vez proibida, me senti amarrado e, ao mesmo tempo, concluí que as pessoas com câncer ficariam sem ter quem as defendesse. Se não colocássemos a boca no trombone, morreríamos na praia.

Quando assinei contrato com a universidade, foi tanto para ensino quanto para pesquisa. Sou de uma época em que os grandes mestres ensinavam o seguinte: pesquisa só tem valor quando tem utilidade. Ou seja, toda pesquisa deveria ser aplicada e ganhar vida própria. Fiz isso com todas as pesquisas que desenvolvi. E pensei que esta do câncer teria uma dimensão diferente, de modo a não ser explorada com objetivos financeiros. Teria que ser usada pelas pessoas, a um custo acessível. A pesquisa já estava paga pela remuneração da própria universidade, então não poderia ser explorada. Com essa mentalidade, foi disponibilizada para uso a fim de que todos tivessem acesso.

Houve consultas a diversas instituições, mas somente agora ocorreu uma abertura por parte de órgãos governamentais. Quais foram os fatores que causaram essa mudança?

Por exemplo, o que é alegado pela Anvisa, que consultamos várias vezes, é correto, pois não apresentamos um protocolo clínico. Foi feito um protocolo com o Ministério da Saúde antes de a agência ser criada. É importante observar que os protocolos da época eram idênticos aos de hoje, com pequenas diferenças ou nuances.

Na condição de Químicos, não poderíamos obter dados médicos. Por isso, consultamos a Anvisa para que ela indicasse um hospital de confiança, que fizesse os dados clínicos necessários para concluir a pesquisa. E quando consultamos a Anvisa, os próprios técnicos do órgão admitiram que as etapas iniciais previstas no protocolo já tinham sido ou teriam condições de ser cumpridas.

Existe uma diferença importante: os trabalhos científicos feitos em multinacionais servem como testes pré-clínicos em outros países, o que não acontece aqui. Quando há interesse, se testa e se verifica a eficácia. Por que nós não seríamos capazes de fazer o mesmo?

Há mais de 50 anos esse composto é comercializado na Europa e EUA como suplemento de cálcio. A grande evolução que tivemos foi sintetizar uma substância com um grau de pureza muito elevado (99,9%), com um rendimento altíssimo a um custo muito baixo. Nenhum outro país tem isso.

Tem sido sugerido que o custo de produção da fosfoetanolamina sintética é baixo e que o processo não exige complexas instalações industriais. Essas variáveis permitem inferir que o preço final ao paciente seria bem acessível (algo em torno de R$ 0,10 por cápsula) e que os lucros advindos da venda do produto estariam condicionados a uma escala bastante elevada. Nesse contexto, qual é a chance de haver o interesse por parte de indústrias farmacêuticas?

Recebi diversas propostas do Brasil e do exterior. Uma multinacional me ofereceu um valor inicial de US$ 148 milhões pela patente. Não aceitei prosseguir com as conversas, pois a venda da patente significaria a perda do controle do que seria feito com a pesquisa. Esta também foi a razão de termos recusado ceder a patente para a Fiocruz, que é uma instituição pública. Enquanto a patente estiver conosco, teremos a certeza de que ela será usada para divulgar a substância e transformá-la em um medicamento, que poderá até ser fornecido gratuitamente na rede pública de saúde.

Nosso desejo é que o dinheiro a ser eventualmente investido por qualquer empresa na fosfoetanolamina seja destinado a financiar a construção de um instituto de pesquisas em Araraquara [cidade paulista onde estão instaladas empresas de Chierice, como a Poliquil, fabricante de próteses (**)], no qual o grupo de pesquisadores que desenvolveu a substância pudesse trabalhar em outros projetos destinados a produzir novos fármacos. Estamos desenvolvendo pesquisas inovadoras, que teriam condições de criar novos procedimentos para o tratamento de diversas doenças.

Sob meu ponto de vista, é uma realidade, o que é corroborado pelas metodologias de trabalhos científicos com células padronizados no mundo todo, que comparam a ação de diferentes medicamentos. Diversos trabalhos internacionais publicados confirmaram todo o mecanismo que propusemos, desenvolvido por meio de estudos e não com base em conclusões dos próprios pacientes.

Nosso grupo tem a convicção de que ela pode oferecer uma cura para o câncer, pois todos os fatos indicam isso. Como pesquisadores, vivemos de evidências. É como diz o velho ditado: contra fatos, não há argumentos. Uma substância como essa tem um potencial de mudar o modo de pensar da Medicina, principalmente no que se refere a doenças autoimunes. O organismo fabrica uma substância sempre com diversas variações. Encontrei 27 diferentes mecanismos de atuação que a fosfoamina possui. Isso significa uma quantidade enorme ainda não explorada de doenças que podem ser combatidas, muitas das quais são causadas por disfunções lipídicas ou mitocondriais, que são regidas por substâncias similares a fosfoamina.

(*) O grupo do professor Gilberto Chierice tem sido criticado pela comunidade cientifica, sobretudo por médicos, em razão de, supostamente, estar induzindo os doentes de câncer a interromper os tratamentos convencionais, como a quimioterapia, para obter melhores resultados com a fosfoetanolamina. Chierice rechaça tal acusação afirmando que tem apenas se preocupado em esclarecer que o composto, por agir como um reforço do sistema de defesa do organismo, proporcionaria melhores resultados em pacientes com sistema imunológico em boas condições. E, como se sabe, um dos efeitos colaterais da quimioterapia é debilitar os pacientes.

(**) O principal produto da Poliquil é o Composto Ósseo de Rícino (COR), um biopolímero de poliuretana produzido a partir do óleo vegetal da mamona. Trata-se de um enxerto ósseo por substituição metabólica que tem alta capacidade de interação com as células do corpo humano e não provoca rejeição. A inovação foi destacada em reportagem publicada em 2003 pela Revista Pesquisa Fapesp.

Pedidos de auxílio são constantes

A todo instante, o telefone celular do professor Gilberto Chierice toca em razão de ligações e mensagens sobre a fosfoetanolamina. São pessoas que fazem relatos sobre casos de câncer vividos por elas ou por familiares e que buscam orientação sobre o composto que ele e seu grupo desenvolveram ou para falar dos resultados obtidos. Uma dessas mensagens chegou em meio à entrevista ao Informativo, e dizia o seguinte:

“Meu pai toma fosfo faz 13 dias. Está com câncer de pulmão, com metástase no fígado, nos ossos e nos linfonodos, em estadiamento IV. Está internado em um hospital há 22 dias. Está nitidamente melhor com a fosfo. Todos os médicos e enfermeiros perceberam, mas nenhum deles sabe que ele está tomando a fosfo. Porém, ele está com mais de 1 milhão de leucócitos devido a uma infecção urinária (urina quase marrom). Estava de alta para morrer em casa, que foi suspensa devido ao agravamento da infecção urinária. O senhor pode nos ajudar com essa infecção?”

Após ler a mensagem, Chierice fez o seguinte comentário: "alguém que estava prestes a morrer de câncer agora está internado por causa de uma infecção urinária, o que, em tese, é algo de tratamento bem mais simples".

Nov/Dez 2015